基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠促十二指肠素（Incretin）是一类在食；也碳水化合物；也质诱因下，由消化系统内排泄巨噬细胞合成排泄的血清素，可通过倡导β巨噬细胞的血清排泄、减缓α巨噬细胞不必要的十二指肠升糖素排泄、延缓胃排空及减缓激素等多个途径参与舰载机血压二阶闭环。

在现在的十年里，基于肠促十二指肠素的用药剂药剂；也，除此以外十二指肠高血压素样氨基酸 1（GLP-1）特异性GABA和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）减缓剂，缓解了对 2 改型哮喘的整体管理。迄今为止的用药剂选择除此以外长效 GLP-1 特异性GABA、GLP-1 抗病毒和系统化血清以单独%组合的混制剂以及静脉去除的可依然输注 GLP-1 特异性GABA的微改型阻碍泵。

不曾来，制剂或吸入 GLP-1 抗病毒有不太可能成现实。此外，制剂促 GLP-1 排泄剂如通过 G 蛋白催化减缓作用特异性、氘法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白催化减缓作用胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）迄今为止仍在学术研究阶段性。

GLP-1 与其它胃肠血清素如 YY 氨基酸、十二指肠高血压素、胃泌素、依赖性促血清（GIP）、肠促十二指肠酶氨基酸、十二指肠泌素，心肌活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的建构不太可能增加 GLP-1 增大血压和体重的效理应。基于肠促十二指肠素用药剂在其它课题的理技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 改型哮喘、糖葡萄糖异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪腹水（NASH）、甚至神经细胞凋亡病变等方面。

因此，在不曾来几年基于肠促十二指肠素的用药剂不太可能相当局限于 2 改型哮喘。这一段话是 Diabetologia 杂志「不曾来 50 年」活动评论续作里的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促十二指肠素用药剂的「生死和今生」

基于肠促十二指肠素用药剂的蓬勃发展是降糖取而代之药剂；也系统化学术研究非常成功且很强指标性的值得注意。在人体学术研究里见到，制剂和制剂后血清排泄的增加量无论如何相同，随后见到这一现象的状况是肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的减缓作用。学术研究者合成和混；也了这些氨基酸血清素并通过制剂至 2 改型哮喘患者，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。其后，DPP-4 减缓剂被确看来降很低内源性 GLP-1 的必需途径。

今天，有无论如何相同类改型的 DPP-4 减缓剂可以可用，尽管其结构上和药剂代动力学有所更差别，但这些阴离子的药剂效学特点和诊断大体上相同。各种 GLP-1 抗病毒已采用无论如何相同的延长方式在（如交换、甘油侧链、共价催化减缓作用生物膜以及混；也基于微球的缓效制剂）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要支配餐后血压）和长效（24 小时合乎活性、主要支配才行血压及减少餐后血压振荡）两种制剂。无论如何相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 减缓剂的特点使得基于肠促血清的用药剂更是为个性化。

基于肠促十二指肠素用药剂的机遇：迄今为止都能见到的

GLP-1 特异性GABA课题最近的蓬勃发展主要集里在长效制剂（即每周或更是长期静脉注射一次）和更是加顺畅的给药剂系统及静脉注射笔设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 特异性GABA早就被引进或受制于诊断试验中阶段性。鉴于其用药剂窗狭窄，定义为降糖缺点和胃消化系统副减缓作用相互间的平衡，相比现阶段的阴离子，不曾来的长效 GLP-1 特异性GABA大幅度降很低治果而副减缓作用减少似乎不太不太可能。

其它除此以外静脉去除的微改型阻碍泵，都能连续 6 个月或更是长期释放艾塞那氨基酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 抗病毒和系统化血清以单独%混的组合剂。这种混制剂与个别阴离子相比优势在于整体上能更是好地支配糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 特异性GABA单药剂用药剂舒服副减缓作用注意到率更是很低。

与研发长效阴离子/制剂的蓬勃发展趋势相对理应，更进一步概述其用药剂潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于支配餐后血压也将成热点。不曾来阴离子的半衰期较短效制剂更是短仅 1 ~2 h，这些阴离子不太可能作为长效 GLP-1 特异性GABA或抗病毒对系统化血清用药剂的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是舒服和呕吐的注意到率更是高。迄今为止，一周一次的制剂 DPP-4 减缓剂也即将学术研究里。

基于肠促十二指肠素用药剂的机遇：迄今为止还不曾见到的

给药剂的取而代之途径

制剂 GLP-1 都能无论如何使血压恢复正常，且 GLP-1 抗病毒很强较弱的降血压效理应，但皮射仍无法使许多患者血压恢复正常。经过DPP-4 减缓剂用药剂，HbA1c

其它给药剂工具除此以外：吸入制剂，但肺里 GLP-1 的局部再生效理应不太可能受限这种工具；消化道或直肠给药剂，现在早就有所概述，但不太不太可能在诊断实践里理技术的发展；GLP-1 必要进入人体循环系统（如腹腔或制剂）的给药剂途径在不曾来不太可能必须更进一步概述。

加强内源性 GLP-1 排泄是不曾来值得概述的方针。迄今为止针对消化系统 L 巨噬细胞 G 蛋白催化减缓作用特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上都能支配血压，但支配血压必需的阴离子耐用性更差。其它选择除此以外碳水化合物实耗损，主要是核糖体成分。事实上，失眠手术后内源性 GLP-1 浓度增加了有约 5 – 10 倍，这强烈全力支持诱因内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是迄今为止还不曾见到理想的诱因 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的工具。

可以想象，在不曾来 50 年，基因用药剂不太可能超过一个国际上的诊断理技术的发展程度。通过基因用药剂技术，十二指肠高血压素原通过基因用药剂技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的巨噬细胞有不太可能避免内源性 GLP-1 排泄激增。

GIP 特异性GABA和拮抗剂

由于其都能加强餐后诱因血清排泄的病理减缓作用，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖药剂；也。然而，无论如何相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型哮喘患者里促血清排泄减缓作用相当明显，甚至有取而代之闻 GIP 都能增加十二指肠高血压素程度。在高血压抗病毒里，化学修饰的 GIP 抗病毒很强一定的降血压效理应，但并很难在 2 改型哮喘患者里透过次测试。

同时，在啮齿类抗病毒里，GIP 拮抗剂都能缓解十二指肠岛特质阻挡成年人蓬勃发展，但同样地，这类化；也也尚为不曾在哮喘或成年人患者里透过次测试。鉴于 GIP 在倡导血清排泄和脂肪沉积方面存有部份无论如何的效理应，我们无法肯定 GIP 特异性GABA或拮抗剂能发挥用药剂减缓作用。

双/复合；也

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类血清素也有降糖减缓作用。在抗病毒里，酪氨酸十二指肠高血压素特异性都能缓解成年人和血清抗击。虽然 GIP 和十二指肠高血压素在 2 改型哮喘和成年人患者里的诊断用药剂里似乎并很难体现显现出必要的确实，但在没多久的将来这些血清素与 GLP-1 联用不太可能成一种取而代之的用药剂方针。通过产生混氨基酸，各种特异性可以复合；也酪氨酸或阻断。如胃泌酸闭环素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸十二指肠高血压素特异性。混氨基酸的合成使药剂；也对无论如何相同特异性的灵活性最优化。

三重GABA可减缓作用于 GLP-1、GIP 和十二指肠高血压素特异性。理论上来说，共同氨基酸的减缓作用理应该不错，然而，由于生殖血清素减缓作用的复杂性以及每种氨基酸副减缓作用的渐变，修正混氨基酸结构上使体重和血压支配超过最佳缺点仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前学术研究向诊断学术研究的过渡，由于存有；也种的更差别，在人体里必须修正与无论如何相同特异性灵活性相互间的平衡以超过最佳缺点。

来自消化系统的其它药剂；也用药剂靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确看来最重要的很强肠促十二指肠素减缓作用的血清素，其它消化系统来源的；也质也参与了糖和电磁场二阶闭环，从而成不曾来的用药剂靶点。如来源于 L 巨噬细胞的血清素氨基酸 YY（PYY）很强较弱的减缓激素的效理应，不太可能为用药剂成年人和 2 改型哮喘提供另外的途径。无论如何，由胃ε巨噬细胞排泄的酪氨酸，都能倡导挨饿。

因此，拮抗酪氨酸的减缓作用不太可能成增大体重的必需方针。其他胃肠血清素，如胃泌素、十二指肠泌素、胆囊收缩素、心肌活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在病理浓度下可以诱因血清排泄。因此，理论上这些血清素可以用于 2 改型哮喘的用药剂。

最近有学术研究证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和血压缓解有关，不太可能是通过内源性消化系统内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥减缓作用。因此，这些特异性也不太可能成通过增加 GLP-1 的排泄超过用药剂目的的潜在靶点。先前，越来越多的确实证明消化系统菌群的转变都能严重影响十二指肠岛特质和葡萄糖。因此，闭环消化系统细菌的组成也不太可能成不曾来 2 改型哮喘的用药剂方针。

从失眠手术用药剂经验里见到的药剂；也用药剂方针

有大量 2 改型哮喘患者通过矫正后使哮喘缓解，因此，有医生提显现出矫正后可以作为 2 改型哮喘患者甚至一些病态成年人患者的不利的用药剂方针。但受限于介入用药剂屯手术期的死亡率可能性、吸收不良及其它肺炎，我们相当看来在不曾来 50 年失眠手术将继续蓬勃发展成一种国际上理技术的发展用药剂大工具。然而，迄今为止的失眠手术都能指导工作此后的学术研究，即复制术后体外的的血清素转变情况的药剂；也用药剂方针。

到迄今为止为止，学术研究重点在于肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1。概述失眠手术后哮喘缓解的前提不太可能有助于确定其它潜在的保守用药剂方针的因素。这些前提除此以外胃肠血清素排泄的转变、胃消化系统吸收和胆汁酸排泄以及消化系统菌群的转变。此外，消化系统排泄的巨噬趋化q，如成纤维巨噬细胞生长q 19 和 21，不太可能内源性失眠手术后血压的缓解。可用药剂理学工具找到手术避免其它q的转变有不太可能更进一步帮助缓解血压和体重。

基于肠促十二指肠素用药剂的安全问题

关于抑止心动过速（仅 GLP-1 特异性GABA）的依然耐用性，再次发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在可能性仅有引述。然而，在这方面数据先前仍说明了显现出更佳的可能性收益比。

基于肠促十二指肠素用药剂的不曾来适理应症

迄今为止，基于肠促十二指肠素的用药剂主要局限于 2 改型哮喘，但各种学术研究早就说明了显现出这些药剂；也在其它适理应症方面有更是为广阔的机遇。基于肠促十二指肠素用药剂不曾来的一个确切适理应症为糖耐量损坏（IGT）或才行血压损坏（IFG）。仅有引述对于成年人和糖葡萄糖损坏的年轻人，GLP-1 特异性GABA都能实防哮喘的再次发生，用药剂一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中查看 DPP-4 减缓剂对糖葡萄糖紊乱的生殖有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并很难公看来根本的哮喘，因而也很难常规的药剂；也用药剂指征，这也是这类年轻人药剂；也用药剂的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义有所表象，这种较绝对的分类工具在不曾来必须探讨。

妊娠期哮喘高血压的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 改型哮喘的高危年轻人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠促十二指肠素用药剂里获益。

迄今为止，成年人的再次发生和流行早就超过了流行病的程度。GLP-1 特异性GABA最近在部份发达国家被准许用于用药剂成年人，此后也有更是多这方面的理技术的发展。GLP-1 特异性GABA现阶段的剂量和剂改型能否增大体重将证明其为成年人的年老用药剂工具。这种用药剂的潜在有益（依然体重增大、阻挡哮喘和哮喘肺炎除此以外冠心病事件）需在大改型诊断里更进一步验证。但哮喘以前的年轻人体现显现出的有益不太可能相当在晚期组织破损早就蓬勃发展到不可逆转时注意到。

最近的一些学术研究证明，可以作为 1 改型哮喘患者血清用药剂的辅助用药剂缓解患者血压支配。这种共同用药剂在不曾来 50 年是不是都能继续可用还将取决于在其它方面是不是有所改进，如免疫用药剂或的单血清给药剂系统。

基于肠促十二指肠素用药剂的各种冠心病结局的学术研究迄今为止即将透过。如果这些学术研究结果说明了有冠心病方面的获益，即使血压很难明显更差别，基于肠促十二指肠素的药剂；也不太可能在冠心病用药剂里理技术的发展国际上。然而，到迄今为止为止已完成的冠心病结局试验中不曾说明了显现出 DPP-4 减缓剂有明显的脊柱人身安全减缓作用，部份状况不太可能是学术研究设计、患者选择和试验中持续一段时间的显然。依然用药剂或 GLP-1 抗病毒是不是也体现如此现在还尚为不确切。

先前，神经细胞凋亡病变不曾来不太可能成基于肠促十二指肠素用药剂的一个适理应症。大量的学术研究证明，在阿尔茨海默氏症、早先和其他神经细胞凋亡哮喘的抗病毒里组织学和功能得到缓解。最近，也有引述早先病患者的记忆和运动障碍也有所缓解，从而查看基于肠促十二指肠素疗法在这一课题的用药剂潜力。

如何更进一步降很低肠促十二指肠素课题今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确看来血清促泌剂已现在 30 年。许多病理学的认识和用药剂工具来自于一些系统化学术研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生；也学效理应里许多取而代之问题将在不曾来得到解答。不曾来 50 年，我们渴望见到更是多基于 GLP-1 及相关氨基酸特点的用药剂工具，随着适理应症的范屯缩小而不再仅限于降糖用药剂，根据患者的必须选择最佳的用药剂工具。现在早就注意到了许多令人惊叹的结果，不曾来一些此番的见到不太可能更是加倡导该课题的更进一步蓬勃发展。

查看数据压缩地址

编者： 杨茜