基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的拓展

肠促亚基酶芝（Incretin）是一类在食物营养成分物质诱因下，由消化道内增生肝细胞多肽增生的孕酮，可通过推动β肝细胞的抗生芝增生、诱发α肝细胞不恰当的亚基酶升糖芝增生、延缓大肠排空及诱发食欲等多个简而言之透过机很低血糖数学模型调控。

在以当年的十年里，基于肠促亚基酶芝的病患解毒剂，以外亚基酶高很低血糖芝样氨基酸 1（GLP-1）酶特异性和二氨基酸基酪氨酸（DPP-4）诱发剂，大大提高了对 2 同型冠心病的总体管理。现先决条件的病患并不需要以外长效 GLP-1 酶特异性、GLP-1 甘氨酸和基础性抗生芝以固定比例组合的结合药物以及肺部移除的可长年用药 GLP-1 酶特异性的微同型阻碍泵。

在短期内，施打或排泄 GLP-1 甘氨酸有或许成为现实。此外，施打促 GLP-1 增生剂如通过 G 亚基多酪氨酸、质子法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 亚基多氨基酸胆汁酸酪氨酸酶（TGR5）现先决条件仍在研究成果先决条件。

GLP-1 与其它大肠肠孕酮如 YY 氨基酸、亚基酶高很低血糖芝、大肠泌芝、造就作用促抗生芝（GIP）、肠促亚基酶酶氨基酸、亚基酶泌芝，血管活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 降很低很低血糖和腰围的振荡。基于肠促亚基酶芝病患在其它教育领域的取而代之技术的的发展也受到颇为多的瞩目，如 1 同型冠心病、糖降解异常、心血管疾病、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪一个组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪一个组织性肝炎（NASH）、甚至神经冠心病病变等不足之处。

因此，在在短期内几年基于肠促亚基酶芝的病患或许相当集中于 2 同型冠心病。这篇文章是 Diabetologia 月刊「在短期内 50 年」活动评论系列中都的一篇，以欢庆 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促亚基酶芝病患的「当年世和名扬四海」

基于肠促亚基酶芝病患的的发展是降糖取而代之解毒剂基础性研究成果并不成功且具备代表性的例证。在人体研究成果中都断定，施打和静脉解毒剂后抗生芝增生的减小量多种不同，随后断定这一自然现象的理由是肠促亚基酶芝 GIP 和 GLP-1 的效用。研究成果者多肽和分离出了这些氨基酸孕酮并通过静脉解毒剂至 2 同型冠心病病患，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 诱发剂被获知为大大提高诱发 GLP-1 的理论上简而言之。

今天，有多种不同类同型的 DPP-4 诱发剂可以使用，尽管其内部结构和解毒代动力学略有差异，但这些氟化物的解毒效学基本功能性和结质子病学大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已有别于多种不同的延长模式（如交换、脂肪一个组织酸侧链、共价多氨基酸大分子以及分离出基于微球的缓效药物）。

不一定，GLP-1 甘氨酸可以统称短效（主要掌控餐后很低血糖）和长效（24 小时具备活性、主要掌控；也很低血糖及下降餐后很低血糖涨落）两种药物。多种不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 诱发剂的基本功能性使得基于肠促抗生芝的病患并不为与众不同。

基于肠促亚基酶芝病患的当年景：现先决条件必需见到的

GLP-1 酶特异性教育领域早先的的发展主要集中都在长效药物（即每周或并不长年解毒剂一次）和并不加有效率的给解毒系统及解毒剂未收设备。现先决条件，各种一周一次 GLP-1 酶特异性仍然被首创或处于结质子病学试验车先决条件。鉴于其病患回廊狭窄，下定义为降糖效用和大肠消化道副效用两者之间的最大限度，相对现有的氟化物，在短期内的长效 GLP-1 酶特异性大大大大提高治果而副效用下降似乎不太或许。

其它以外肺部移除的微同型阻碍泵，必需连续 6 个月或并不长年释放奥托那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 甘氨酸和基础性抗生芝以固定比例结合的组合剂。这种结合药物与个别氟化物相对优势在于总体上能并不好地掌控糖化三价（HbA1c）且较 GLP-1 酶特异性单解毒病患头痛副效用经常造出现率并不很低。

与开发长效氟化物/药物的的方向发展比起应将，利于于深入探讨其病患发展潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于掌控餐后很低血糖也将成为热点。在短期内氟化物的锝较短效药物并不短仅 1 ~2 h，这些氟化物或许作为长效 GLP-1 酶特异性或甘氨酸对基础性抗生芝病患的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是头痛和痉挛的经常造出现率并不高。现先决条件，一周一次的施打 DPP-4 诱发剂也正要研究成果中都。

基于肠促亚基酶芝病患的当年景：现先决条件还未见到的

给解毒的取而代之简而言之

静脉解毒剂 GLP-1 必需完全使很低血糖恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具备较强的降很低血糖振荡，但皮射仍无法使许多病患很低血糖恢复正常。经过DPP-4 诱发剂病患，HbA1c

其它给解毒作法以外：排泄药物，但肺部中都 GLP-1 的局部增殖振荡或许容许这种作法；口腔或直肠给解毒，以当年仍然略有深入探讨，但不太或许在结质子病学实践中都取而代之技术的的发展；GLP-1 直接进入人体循环系统（如腹腔或静脉解毒剂）的给解毒简而言之在在短期内或许需要利于于深入探讨。

减慢诱发 GLP-1 增生是在短期内特别深入探讨的方针。现先决条件针对消化道 L 肝细胞 G 亚基多酪氨酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上必需掌控很低血糖，但掌控很低血糖理论上的氟化物稳定性差。其它并不需要以外营养成分预负荷，主要是亚基质结合物。事实上，健美住院诱发 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱因诱发 GLP-1 增生的理应将，但是现先决条件还未断定理想的诱因 L 肝细胞增生 GLP-1 的作法。

可以现实，在在短期内 50 年，基因病患或许远超一个相当多的结质子病学取而代之技术的的发展素质。通过基因病患取而代之技术，亚基酶高很低血糖芝原通过基因病患取而代之技术（如能用腺病毒）转移到其它类同型的肝细胞或许会造成诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 酶特异性和特异性

由于其必需减慢餐后诱因抗生芝增生的认知效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖解毒剂。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型冠心病病患中都促抗生芝增生效用相当特别注意，甚至有报导 GIP 必需减小亚基酶高很低血糖芝素质。在高很低血糖动物模同型中都，化学修饰的 GIP 甘氨酸具备一定的降很低血糖振荡，但并没在 2 同型冠心病病患中都透过试验车。

同时，在豚鼠模同型中都，GIP 特异性必需大大提高亚基酶岛真挚解救心血管疾病的发展，但正因如此地，这类化物也亦然未在冠心病或心血管疾病病患中都透过试验车。鉴于 GIP 在推动抗生芝增生和脂肪一个组织沉积不足之处长年存在外意味著的振荡，我们无法肯定 GIP 酶特异性或特异性能造就病患效用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类孕酮也有降糖效用。在动物模同型中都，酪氨酸亚基酶高很低血糖芝酶必需大大提高心血管疾病和抗生芝抵抗。虽然 GIP 和亚基酶高很低血糖芝在 2 同型冠心病和心血管疾病病患中都的结质子病学病患中都似乎并没体现造出足够的证据，但在随即的有朝一日这些孕酮与 GLP-1 联用或许成为一种取而代之病患方针。通过产生结合氨基酸，各种酶可以亚基酪氨酸或阻断。如大肠泌酸调控芝不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸亚基酶高很低血糖芝酶。结合氨基酸的多肽使解毒剂对多种不同酶的亲和力最优化。

三重特异性可效常用 GLP-1、GIP 和亚基酶高很低血糖芝酶。理论上来说，倡议氨基酸的效用应将不错，然而，由于幼体孕酮效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的叠加，修正结合氨基酸内部结构使腰围和很低血糖掌控远超最佳效用仍具备一定的再一。另外的一个再一是结质子病学当年研究成果向结质子病学研究成果的过渡，由于长年存在特有种的差异，在人体中都需要修正与多种不同酶亲和力两者之间的最大限度以远超最佳效用。

来自消化道的其它解毒剂病患各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为不可或缺的具备肠促亚基酶芝效用的孕酮，其它消化道来源的物质也透过了糖和光子数学模型调控，从而成为在短期内的病患各种因素。如起源于 L 肝细胞的孕酮氨基酸 YY（PYY）具备较强的诱发食欲的振荡，或许为病患心血管疾病和 2 同型冠心病共享另外的简而言之。意味著，由大肠ε肝细胞增生的生长芝，必需推动饥饿。

因此，拮抗生长芝的效用或许成为降很低腰围的理论上方针。其他大肠肠孕酮，如大肠泌芝、亚基酶泌芝、胆囊挤压芝、血管活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在认知溶解度下可以诱因抗生芝增生。因此，理论上这些孕酮可以常用 2 同型冠心病的病患。

早先有研究成果证明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和很低血糖大大提高有关，或许是通过肝细胞内消化道内增生 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 造就效用。因此，这些酶也或许成为通过减小 GLP-1 的增生远超病患旨在的潜在各种因素。就此，颇为多的证据证明消化道菌类的彻底改变必需影响亚基酶岛真挚和降解。因此，调控消化道细菌的组成也或许成为在短期内 2 同型冠心病的病患方针。

从健美切除术病患方面中都断定的解毒剂病患方针

有大量 2 同型冠心病病患通过外科切除术使冠心病缓解，因此，有护士提造出外科切除术可以作为 2 同型冠心病病患甚至一些病态心血管疾病病患的利于的病患方针。但尽量避免介入病患里外切除术期的死亡率后果、渗入不良及其它并发症，我们相当认为在在短期内 50 年健美切除术将独自的发展成为一种相当多取而代之技术的的发展病患大作法。然而，现先决条件的健美切除术必需指导以后的研究成果，即复制术后体内的的孕酮叠加情况的解毒剂病患方针。

到现先决条件为止，研究成果重点在于肠促亚基酶芝 GIP 和 GLP-1。深入探讨健美住院冠心病缓解的有助于或许有助于具体其它潜在的保守病患方针的因芝所。这些有助于以外大肠肠孕酮增生的彻底改变、大肠消化道渗入和胆汁酸增生以及消化道菌类的叠加。此外，消化道增生的肝细胞因子，如成纤维肝细胞趋化因子 19 和 21，或许肝细胞内健美住院很低血糖的大大提高。使用解毒理学作法找到切除术造成其它因子的叠加或许会利于于帮助大大提高很低血糖和腰围。

基于肠促亚基酶芝病患的安全弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶特异性）的长年稳定性，时有发生亚基酶腺炎、亚基酶腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和脑干肾衰竭（saxagliptin 的一项科学实验中都）的潜在后果才有美联社。然而，在这不足之处数据就此仍说明了造出良好的后果收益比。

基于肠促亚基酶芝病患的在短期内全身性

现先决条件，基于肠促亚基酶芝的病患主要集中于 2 同型冠心病，但各种研究成果仍然说明了造出这些解毒剂在其它全身性不足之处有并不为宽广的当年景。基于肠促亚基酶芝病患在短期内的一个具体全身性为糖耐量损毁（IGT）或；也很低血糖损毁（IFG）。才有美联社对于心血管疾病和糖降解损毁的群体，GLP-1 酶特异性必需预防性冠心病的时有发生，病患小时至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试验车定时 DPP-4 诱发剂对糖降解紊乱的幼体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没相提并论为无论如何的传染病，因而也没常规的解毒剂病患指征，这也是这类群体解毒剂病患的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的下定义略有主观，这种较绝对的分类学作法在在短期内需要反思。

性成熟冠心病家族史的妇人、多囊卵巢肉瘤妇人、其它 2 同型冠心病的高危群体以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促亚基酶芝病患中都单单。

现先决条件，心血管疾病的时有发生和流行仍然远超了结质子病的某种程度。GLP-1 酶特异性早先在外国家被批准常用病患心血管疾病，以后也有并不多这不足之处的取而代之技术的的发展。GLP-1 酶特异性现有的剂量和剂同型能否降很低腰围将证明其为心血管疾病的终身病患作法。这种病患的潜在益处（长年腰围降很低、解救冠心病和冠心病并发症以外肾脏惨剧）需在大同型结质子病学科学实验中都利于于科学实验者。但传染病早期的群体体现造出的益处或许相当在后期一个组织挫伤仍然的发展到各种因芝时经常造出现。

早先的一些研究成果证明，可以作为 1 同型冠心病病患抗生芝病患的借助于病患大大提高病患很低血糖掌控。这种倡议病患在在短期内 50 年确实必需独自使用还将取决于在其它不足之处确实略有改进，如免疫病患或闭环抗生芝给解毒系统。

基于肠促亚基酶芝病患的各种肾脏上集的研究成果现先决条件正要透过。如果这些研究成果结果说明了有肾脏不足之处的单单，即使很低血糖没特别注意差异，基于肠促亚基酶芝的解毒剂或许在冠心病病患中都取而代之技术的的发展相当多。然而，到现先决条件为止已完成的肾脏上集试验车未说明了造出 DPP-4 诱发剂有特别注意的脑干保护效用，外理由或许是研究成果设计、病患并不需要和试验车持续小时的相对较。长年病患或 GLP-1 甘氨酸确实也体现如此现在还亦然不明确。

就此，神经冠心病病变在短期内或许成为基于肠促亚基酶芝病患的一个全身性。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、神经衰弱和其他神经冠心病传染病的动物模同型中都病理和基本功能受益大大提高。早先，也有美联社神经衰弱病病患的记忆和运动障碍也略有大大提高，从而定时基于肠促亚基酶芝疗法在这一教育领域的病患发展潜力。

如何利于于大大提高肠促亚基酶芝教育领域在短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次获知为抗生芝促泌剂已以当年 30 年。许多认知学的认识和病患作法来自于一些基础性研究成果。然而，有关 GLP-1 相当多的免疫学振荡中都许多取而代之弊端将在在短期内受益解答。在短期内 50 年，我们借此见到并不多基于 GLP-1 及涉及氨基酸基本功能性的病患作法，随着全身性的范里外扩大而不再仅限于降糖病患，根据病患的需要并不需要最佳的病患作法。以当年仍然经常造出现了许多平庸的结果，在短期内一些所料的断定或许并不加推动该教育领域的利于于的发展。

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编辑： 杨茜